Quando o primeiro antidepressivo prescrito falha: o que fazer?

Quando o primeiro antidepressivo prescrito falha: o que fazer?

 Rodrigo Cavalcanti Machado da Silva-Psiquiatra

Médico psiquiatra da Universidade Federal de Pernambuco e do HC-UFPE. Preceptor da Residência médica em Psiquiatria do HC-UFPE. Mestrando do Programa de Neuropsiquiatria da UFPE.

A depressão no idoso é uma condição que é encontrada com muita frequência na prática clínica e que traz uma grande repercussão para o idoso, acarretando sofrimento e redução da qualidade de vida. Apesar disto, grande parte das vezes os transtornos de humor são subdiagnosticados na população geriátrica ou tratados inadequadamente, seja simplesmente por nada ser feito ou ainda por receber doses de antidepressivos (AD) menores que as recomendadas ou por um tempo mais curto que o necessário.

Para o tratamento de primeira linha, em geral são indicados os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), em especial a sertralina, escitalopram e citalopram devido a segurança e do perfil de efeitos colaterais mais favoráveis.

De maneira geral, podemos afirmar que como tratamento inicial, há diferentes recomendações em guidelines diversos, mas pode-se iniciar o tratamento com qualquer AD que seja seguro em idosos, respeitando efeitos colaterais e interações medicamentosas previstas. O CANMAT(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, Ref 1) recomenda como tratamentos de primeira linha diversas classes e ADs, destacando a duloxetina, mirtazapina e nortriptilina como nível 1 de evidência em idosos, enquanto os demais como nível 2 de evidência, tais como escitalopram/citalopram, sertralina, duloxetina, venlafaxina, desvenlafafina, bupropiona ou vortioxertina.

Entretanto, 55 a 81% dos idosos com TDM(transtorno depressivo maior) falham em remitir com tratamento de 1ª linha com ISRS ou duais.

Uma revisão sistemática e meta-análise conduzida para avaliar depressão resistente (definida por falha em responder ao menos a um tratamento) em pacientes maiores que 55 anos identificou uma carência de estudos nesta população(2), o que dificulta o adequado raciocínio da depressão que não responde às medidas iniciais.

E agora, o que fazer?

O primeiro passo no caso de ausência de resposta é garantir que o tratamento está otimizado e existe aderência adequada as medicações.

Existe um grande dilema no próximo passo: a)trocar para outro AD ou b)associar a outros agentes adjuvantes?

            a)Na estratégia de troca do AD, quando não há nenhuma melhora com uma dose inicial adequada (dose média recomendada) do AD, devemos trocar o tratamento por um outro AD. Esta troca pode ser feita por outro com um mecanismo de ação diferente ou um AD da mesma classe com uma maior eficácia comprovada. Quando obtivermos alguma resposta antidepressiva, porém com remissão parcial, devemos tentar otimizar a dose do AD, caso haja tolerabilidade e segurança.

Considerar troca de AD se:

  • É o primeiro tratamento com AD;
  • Pouca tolerância ao AD inicial;
  • Não houve resposta ao primeiro AD (< 25% de melhora sintomas);
  • Existe mais tempo para esperar por resposta (depressão menos grave, pouca repercussão funcional).

            b)A estratégia de medicação adjuvante no tratamento da depressão refere-se a utilizarmos a adição de uma segunda medicação ao tratamento inicial, tanto outro AD como medicações que não são antidepressivas, como antipsicóticos atípicos, lítio ou hormônio tiroidiano. Na população idosa, os agentes com mais eficácia pelos estudos são o lítio e aripiprazol.

Considerar medicação adjuvante se:

  • 2 ou mais tentativas com ADs;
  • Boa tolerância ao AD inicial, mas com resposta incompleta;
  • Houve resposta parcial ao primeiro AD (> 25% de melhora sintomas);
  • Existem sintomas residuais específicos ou efeitos colaterais ao AD inicial que podem ser alvo do tratamento;
  • Existe menos tempo para esperar por resposta (depressão mais grave, maior repercussão funcional).

Desta forma, quando estamos diante de uma depressão resistente, será muitas vezes necessário a associação de medicações. Muito comumente na prática clínica irão ser combinados AD que tenha uma ação sinérgica, embora existam poucas evidências neste ponto para idosos nos estudos.

Associação com lítio é uma das única que tem boa evidência de efetividade neste grupo populacional, com taxa de resposta de 42%. O aripiprazol também parece ser uma estratégia promissora, uma vez que um ECR(estudo controlado randomizado) recente de alta qualidade evidenciou que adicionar aripiprazol a pacientes que vinham fazendo uso de venlafaxina resultou em 44% de taxa de remissão, enquanto com placebo obteve-se taxa de 29%(2).

A quetiapina também faz parte do arsenal para tratamento da depressão, um estudo em adultos > 65anos demonstrou a eficácia de quetiapina XR (dose média 158,7 mg/d) em relação ao placebo nas taxas de resposta e remissão da depressão, embora no grupo apenas dos idosos > 75 anos as análises estatísticas mostraram apenas uma tendência na redução dos escores de depressão.

O lítio tem diminuição da excreção em idosos devido à redução da função renal associada com a idade. Embora os riscos sejam aumentados, é um dos tratamentos mais eficazes da depressão refratária em idosos e um dos poucos com evidências científicas.

Em geral, deve-se iniciar com doses de 150-300mg/dia nos idosos mais jovens e com 150mg/dia em idosos mais velhos (70 a 75 anos). A progressão deve ser cuidadosa com necessidade de dosagens séricas seriadas para manter níveis em torno de 0,5-0,7 mEq/l.

Os níveis séricos do lítio e sinais de toxicidade devem ser monitorizados rigorosamente em idosos por sua maior susceptibilidade à intoxicação, sempre no início do tratamento e periodicamente a cada 3-6 meses, juntamente com função renal, tiroidiana e ionograma.

O uso concomitante de diuréticos, anti-inflamatórios não hormonais (AINEs) e inibidores de enzima conversora de angiotensina podem aumentar a toxicidade do lítio.

Recomendações de guidelines:

Nos passos subsequentes na 2ª linha de tratamento, o CANMAT, após a o tratamento inicial de 1ª linha (como descrito acima) não ter logrado êxito, recomenda uma das 2 condutas seguintes:

  • Mudar o AD em uso para nortriptilina (nível 1 de evidência), ou quetiapina, ou trazodona (nível 2 de evidência) ou bupropiona (nível 3 de evidência).
  • Associar o AD em uso com o aripiprazol ou lítio (ambos nível 1 de evidência) ou metilfenidato (nível 2 de evidência, principalmente nos casos de apatia).

Na 3ª linha de tratamento o CANMAT recomenda:

  • Mudar o AD em uso para amitriprilina ou imipramina (nível 2 de evidência),
  • Associar ISRS ou IRSN a bupropiona (nível 3 de evidência)

Uma abordagem sistemática para farmacoterapia na depressão geriátrica de Mulsant e cols. (2014)(3) traz o seguinte algoritmo bastante útil na prática clínica:

  • Passo 1: Escitalopram (altenativas: sertralina ou duloxetina)
  • Passo 2 para ausência de resposta ou resposta mínima(menos que 25% resposta): Trocar para duloxetina, alternativamente trocar para venlafaxina ou desvenlafaxina.
  • Passo 3 para ausência de resposta ou resposta mínima: Trocar para nortriptilina (alternativa: trocar para bupropiona)
  • Passo 2-3 para resposta parcial: Associar lítio ou antipsicótico atípico (alternativas: associar ISRS ou IRSN a mirtazapina ou bupropiona)
  • Duração de cada etapa: 6 semanas (alternativa: 4 ou 8 semanas)

Devido a carência de ensaios clínicos randomizados que comparem eficácia e segurança das estratégicas farmacológicas em idosos não responsivos a tratamentos de primeira linha, um importante estudo clínico está em andamento, o OPTIMUM trial(4) e que irá randomizar 1500 adultos que não responderam a 2 ou mais AD da seguinte forma:

  • Step 1

– Associar AD em uso a aripriprazol (iniciar com 2mg/dia e aumento a cada 2 semanas até máximo 15mg/dia)

– Associar AD em uso a bupropiona

– Tocar AD em uso para bupropiona

  • Step 2 (sem remissão na primeira fase):

– Associar lítio (iniciar 150-300 mg/dia e ajuste até nível sérico entre 0,4-0,8 mEq/L)

– Troca para Nortriptilina

Resumindo a prática clínica:

Após a prescrição inicial, caso não haja nenhuma melhora com uma dose e tempo recomendados do AD, não insista e troque o AD. Cuidado para não considerar falha terapêutica com avaliações prematuras e não espere resposta com menos de duas semanas.

Se for obtida uma resposta ao esquema, mas ainda há sintomas depressivos residuais, há duas opções possíveis: associar o AD a outro agente com ações antidepressivas, como por exemplo o lítio, aripiprazol ou quetiapina ou associar outro AD, em geral com efeitos sinérgicos e mecanismos de ação diferente. Embora existam mais evidências de eficácia para a primeira estratégia, na prática clínica é comum inicialmente tentar associação de AD (ex.: ISRN ou IRSN + mirtazapina; ou ISRS + bupropiona ou ISRS; ou IRSN + trazodona). Neste momento, sempre vale lembrar das estratégias de neuromodulação, como eletroconvulsoterapia (ECT) e estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr), que deveriam ser muito mais utilizadas em idosos do que são na prática clínica atual.

A eletroconvulsioterapia (ECT) é o tratamento mais efetivo para pacientes gravemente deprimidos, com resposta em torno de 73-90% em pessoas > 60 anos, com rápida resposta e com indicação principal na depressão psicótica, pacientes com alto risco de suicídio e aqueles pacientes idosos com risco de comprometimento clínico pela depressão (ex.: desnutrição, desidratação).

Referências

1.          MacQueen GM, Frey BN, Ismail Z, Jaworska N, Steiner M, Lieshout RJV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2016 clinical guidelines for the management of adults with major depressive disorder: Section 6. Special populations: Youth, women, and the elderly. Canadian Journal of Psychiatry. 2016; 588–603.

2.          Lenze EJ, Mulsant BH, Blumberger DM, Karp JF, Newcomer JW, Anderson SJ, et al. Efficacy, safety, and tolerability of augmentation pharmacotherapy with aripiprazole for treatment-resistant depression in late life: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2015;386(10011):2404–12.

3.          Mulsant BH, Blumberger DM, Ismail Z, Rabheru K, Rapoport MJ. A systematic approach to pharmacotherapy for geriatric major depression. Clinics in Geriatric Medicine. 2014; 517–34.

4.          Cristancho P, Lenard E, Lenze EJ, Miller JP, Brown PJ, Roose SP, et al. Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults (OPTIMUM): Study Design and Treatment Characteristics of the First 396 Participants Randomized. American Journal of Geriatric Psychiatry. 2019 ;27(10):1138–52.

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